Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Reagenzgläser auf einem Tablett

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Forschungsprojekte

Hauptschwerpunkte der Forschung sind:

  • die Synthese natürlich nicht vorkommender (artifizieller) Phospholipide,
  • die Untersuchung ihres biophysikalischen Verhaltens (insbesondere Aggregationsverhalten in wässriger Suspension; Mischungsverhalten mit natürlichen Membranlipiden) sowie
  • das Sondieren möglicher Anwendungen in Bereichen der Pharmazeutischen Technologie und Proteinanalytik.

Die "Biophysikalische Pharmazie" ist somit interdisziplinär zwischen der Pharmazeutischen Chemie & Analytik, der Physikalischen Chemie und der Pharmazeutischen Technologie angesiedelt.

Nachfolgend die Projekte im Speziellen:

Bipolare Amphiphile (Bolalipide)

Bipolare Amphiphile (kurz: Bolalipide) sind eine spezielle Klasse von Lipiden. Kennzeichnend sind zwei hydrophile Kopfgruppen, die über eine oder mehrere hydrophobe Alkylketten verbunden sind. Ihren natürlichen Ursprung haben diese Lipide in den Tetraetherlipiden der Membranen verschiedener Archaebakterien, u.a. den Thermoacidophilen, wo sie für die außerordentliche Stabilität dieser Bakterien gegenüber den harschen Lebensbedingungen (sehr hohe Temperaturen, niedrige pH-Werte) verantwortlich sind.

Mit der Synthese archaebakterieller Modelllipide versuchen wir die stabilitätsfördernden Eigenschaften der Tetraetherlipide nachzuahmen; dabei soll die chemische Struktur der Bolalipide soweit wie möglich vereinfacht werden um die Synthesen "praktikabel" zu gestalten. Die auf diese Weise erhaltenen neuartigen Bolalipide werden im Anschluss zunächst in Reinform hinsichtlich ihres Aggregationsverhaltens in wässriger Suspension untersucht. Nachfolgend wird das Mischungsverhalten dieser Bolalipide mit verschiedenen, natürlich vorkommenden, Liposomen-bildenden Phospholipiden näher beleuchtet.
Ziel ist es ein Bolalipid zu identifizieren, welches zur Stabilitätserhöhung der Liposomen führt - sodass abschließend diese liposomale Formulierung als
drug delivery System für die orale Anwendung genutzt werden kann.

Darüber hinaus beschäftigen wir uns mit der Fragestellung, wie das Aggregationsverhalten von bipolaren Amphiphilen durch gezielte Modifikationen der chemischen Struktur gesteuert werden kann.

Für die Charakterisierung der Aggregatstrukturen der Bolalipide in wässriger Suspension bzw. für Untersuchungen zur Mischbarkeit dieser Bolalipide mit Phospholipiden setzen wir u.a. folgende Methoden ein:

  • kalorimetrische Methoden (DSC, ITC)
  • Streumethoden (DLS, Neutronenstreuung SANS, Röntgenstreuung SAXS und WAXS)
  • spektroskopische Methoden (FT-IR, NMR, Fluoreszenz)
  • bildgebende Verfahren (Elektronenmikroskopie TEM, kryo-EM und Gefrierbruch-EM)
  • Simulationen (Monte Carlo)

Kooperationen

Aktuelle Publikation

Aggregation behaviour of a single-chain, phenylene-modified bolalipid and its miscibility with classical phospholipids.
S. Drescher, V.M. Garamus, C.J. Garvey, A. Meister, and A. Blume
Beilstein J. Org. Chem. 2017, 13, 995-1007. [LINK]   


Modifizierte Membranlipide

In diesem Projekt synthetisieren und modifizieren wir natürlich vorkommende Phospholipide, wie das Dipalmitoylphosphocholin (DPPC), um anschließend bestimmte Fragestellungen beantworten zu können.

Ein Teilprojekt beschäftigt sich mit der Synthese photoaktivierbarer Membranlipide. Dies sind Lipide, die spezielle Strukturelemente (z.B. ein Diazirin-Ringsystem) an einer bestimmten Position der Alkylkette aufweisen. Dieses Ringsystem kann mittels UV-Licht in sehr reaktive Strukturen (Carben) überführt werden, die wiederum mit z.B. Membranproteinen weiter reagieren können. Durch anschließende proteolytische Spaltung der Proteine und massenspektrometrische Analyse könnten somit Aussagen zur Struktur von Membranproteinen getroffen werden.

Ein weiteres Teilprojekt beschäftigt sich mit der Synthese spezifisch deuterierter Phospholipide, insbesondere der oxidierten Varianten dieser Lipide. Diese markierten Phospholipide werden nachfolgend für hochauflösende Festkörper-NMR Untersuchungen eingesetzt.

Kooperationen

Aktuelle Publikation

Azide-modified Membrane Lipids: Synthesis, Properties, and Reactivity.
S. Lindner, K. Gruhle, R. Schwarz, V.M. Garamus, D. Ramsbeck, G. Hause,
A. Meister, A. Sinz, and S. Drescher
Langmuir 2017, 33, 4960-4973. [LINK]   


Frühere Arbeitssgebiete

Stabile organische Radikale als ESR-Sonden

In diesem Projekt wurden die unter Leitung von Prof. Dr. Peter Imming synthetisierten ESR-Sonden charakterisiert. Diese Spinsonden - es handelt sich um Triarylmethyl(TAM)-Radikale - zeichnen sich durch eine außergewöhnliche Stabilität unter physiologischen Bedingungen aus. Sie ermöglichen in-vivo-Monitoring physikochemischer Parameter in dem Gewebe, in dem sie sich aufhalten bzw. anreichern. Lokaler Sauerstoffgehalt und pH-Wert von Geweben spielen eine große Rolle bei der Einschätzung pathophysiologischer Prozesse, speziell in Tumorgeweben. Die Untersuchungen fanden in Kooperation mit Prof. Dr. Karsten Mäder und Prof. Dr. Dariush Hinderberger statt.

Synthesis and EPR-spectroscopic characterization of the perchlorotriarylmethyl tricarboxylic acid radical (PTMTC) and its 13C labelled analogue (13C-PTMTC).
M. Elewa, N. Maltar-Strmecki, M.M. Said, H.A. El Shihawy, M. El-Sadek, J. Frank, S. Drescher, M. Drescher, K. Mäder, D. Hinderberger, and P. Imming
Phys. Chem. Chem. Phys. 2017, 19, 6688-6697. [LINK]   

Amino-funktionalisierte Lipide

Dieses Teilprojekt beschäftigte sich mit der physikalisch-chemischen Charakterisierung Amino-funktionalisierter Lipide, welche unter der Leitung von Dr. Christian Wölk synthetisiert werden.
Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Untersuchung der Aggregatstrukturen dieser Lipide in wässriger Suspension unter Zuhilfenahme bildgebender Verfahren, wie der Elektronenmikroskopie.

Investigation of Binary Lipid Mixtures of a Three-Chain Cationic Lipid with Phospholipids Suitable for Gene Delivery.
C. Wölk, C. Janich, A. Meister, S. Drescher, A. Langner, G. Brezesinski, and U. Bakowsky
Bioconjugate Chem. 2015, 26, 2461-2473. [LINK]   

Synthese von Heterozyklen mit potentieller biologischer Aktivität

Heterozyklen repräsentieren nach wie vor einen Großteil der eingeführten Arzneimittel. Neben ihrer Relevanz als biologisch aktive Verbindungen stellen sie gleichzeitig interessante chemische Bausteine dar, die häufig Ausgangspunkt für weitere präparative Abwandlungen sind. Spezielle hochfunktionalisierte Heterozyklen erlauben Ringtransformationen und Substitutionsreaktionen zu neuen heterozyklischen Systemen in wenigen synthetischen Schritten. Aus einfachen Ausgangsprodukten erhältliche hochfunktionalisierte Pyrimidine können so in basisch substituierte Pyrimidine bzw. kondensierte Thieno[2.3-d]pyrimidine überführt werden. In Kooperation mit anderen Arbeitgruppen werden diese Substanzen hinsichtlich der Hemmung von Tyrosinkinasen getestet.

Selective Nucleophilic Substitution Reactions in 2,4,6-Trisulfanyl-substituted Pyrimidin-5-carbonitriles by Secondary Amines.
S. Drescher, D. Ramsbeck, D. Briel, and B. Dobner
J. Het. Chem. 2007, 44, 757-763. [LINK]   

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