Dr. Dina Robaa
Dr. rer. nat. Dina Robaa
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Struktur-basiertes Design und Optimierung von Inhibitoren der Histon-Methyltransferasen
Histon-Modifikationen sind eine der wichtigsten epigenetischen Mechanismen, durch die der Organismus die Transkription des genetischen Codes regelt. Die stark basischen N-terminalen Enden von Histone werden durch eine Reihe von biochemischen Reaktionen modifiziert, z.B. Acylierung, Methylierung, Phosphorylierung, Ubiquitinylierung und SUMOylierung. Die Entwicklung neuer Hemmstoffe von Histon-modifizierenden Enzymen ist eine vielversprechende Strategie für die Entwicklung neuer Therapeutika, die in der Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt werden können. Hemmstoffe von Histondesacetylasen, eine der meist erforschten epigentischen Targetklassen, sind bereits in der Krebstherapie eingesetzt.
Histonmethyltransferasen sind eine Klasse von epigenetischen Enzymen, die für die Methylierung von Lysin und Arginin-Resten sowohl in Histonen als auch in einer Reihe von anderen Proteine zuständig sind. Sie umfassen zwei Proteinfamilien; Protein-Lysin-Methyltransferasen (PKMTs) und Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs). Bisher, sind nur wenige Inhibitoren von Histonmethyltransferasen in der Literatur beschrieben, massgeblich für die Subtypen G9a und EZH2.
Protein-Arginin-Methytransferase Hemmstoffe:
PRMTs sind eine hochkonservierte Familie von Proteinen, die die N-Methylierung des Guanidin-Rests in Arginin katalysieren, um Mono- und/oder Dimethylarginine zu bilden. Bisher wurden elf PRMT-subtypen identifiziert, neun davon besitzen eine enzymatische Aktivität.
Durch einen Struktur-basierten Ansatz wurden bereits mehrere PRMT1-Inhibitoren gefunden, deren Hemmwirkung im mikromolaren Bereich lag. Eine Optimierung der erhaltenen Leitstrukturen erfolgt mittels in silico Methoden um weitere synthetische Modifikation zu führen. Darüber hinaus werden virtuelles Screenings von verschiedenen kommerziellen Datenbanken sowie Pharmakophor-basierte Ansätze angegangen, um weitere Leitstrukturen zu identifizieren. Ähnliche in silico Methoden werden verwendet, um nach Hemmstoffen von PRMT6, das eine hohe Sequenzähnlichkeit mit PRMT1 zeigt, zu suchen.
Publikationen
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2015
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D. Robaa, B. Sauer, T. Wagner, M. Schmidt, M. Jung, W. Sippl. Computer-based studies of Bisamidines as PRMT1 and PRMT6 inhibitors. DPhG Annual Meeting 2015 23.09.- 25.09.2015, Düsseldorf
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2013
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Synthesis of Bisamidines as PRMT Inhibitors
DPhG Annual Meeting 2013
09.-11.10.2013, Freiburg
2012
D. Robaa, T. Wagner, M. Jung, W. Sippl
Structure-based design of PRMT6 inhibitors
19th EuroQSAR
26.-30.08.2012, Vienna