Ralf Heinke
Ralf Heinke
Tel. ++49 345 55 25 045
e-mail: ralf.heinke(at)pharmazie.uni-halle.de
Computer-assisted development and optimization of inhibitors for histone modifying enzymes
Enzymatisch katalysierte kovalente Modifikationen (z.B. Acetylierung und Methylierung) an Lysinen und Argininen in Histonen liefern einen wichtigen Beitrag zur epigenetischen Transkriptionsregulation. Die Summe der resultierenden Kombinationen verschiedener Modifikationszustände wird als Histon-Code bezeichnet. Hemmstoffe Histon modifizierender Enzyme sind interessante mechanistische Werkzeuge und im Falle der Histon-Desacetylasen auch bereits Gegenstand klinischer Studien zur Krebstherapie. Ein rationaler Zugang zu solchen Hemmstoffen ist daher von großem Interesse.
Auf Basis von Kristallstrukturen von Ratten PRMT1 wurde ein Homologiemodell für die aktive Form der humanen PRMT1 erstellt und für ein virtuelles Screening nach Inhibitoren durchgeführt. Das virtuelle Screening wird in einer Kombination von Pharmakophor-basiertem Ansatz und Docking durchgeführt. Die virtuell gefundenen Hits werden anschließend von Prof. Jung an der Universität Freiburg biologisch charakterisiert. Als Enzymquelle steht ein rekombinantes Enzym (PRMT1 = RmtA) aus Aspergillus nidulans in größerer Menge zur Verfügung. Die Validierung der Hits erfolgt an kommerziell erhältlichem humanem PRMT1.
Publications
A. Spannhoff, A.-T. Hauser, R. Heinke, W. Sippl, M. Jung
Strategies towards inhibitors of histone methyltransferases and demethylases
ChemMedChem., 4(10) 2009 , 1568-82
R. Heinke, A. Spannhoff, R. Meier, P. Trojer, I. Bauer, M. Jung, W. Sippl
Virtual Screening and Biological Characterization of Novel Histone Arginine Methyltransferase PRMT1 Inhibitors.
Chem.Med.Chem., 2009, 4(1), 69-77
A. Spannhoff, R. Heinke, I. Bauer, P. Trojer, E. Metzger, R. Gust, R. Schüle, G. Brosch, W. Sippl and M. Jung
Target-based approach to inhibitors of histone arginine methyltransferases
J. Med. Chem.50, 2319-2325, 2007
A. Spannhoff, R. Machmur, R. Heinke, P. Trojer, I. Bauer, G. Brosch, R. Schüle, W. Hanefeld, W. Sippl and M. Jung.
A novel arginine methyltransferase inhibitor with cellular activity
Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 4150-53, 2007.
Poster Abstracts
R. Heinke, A. Spannhoff, L. Bissinger, R. Meier, M. Jung, W. Sippl
Virtual screening and optimization of novel arginine methyltransferase inhibitors
Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft.
Jena, 29.09 – 01.10.2009
G. Erlenkamp, R. Heinke, R. Meier
Evaluation of structure- and pharmacophore-based virtual screening methods.
3rd German Conference on Cheminformatics Goslar, 09.-11.11.2008
R. Heinke, A. Spannhoff, M. Jung, W. Sippl
Discovery of novel histone methyltransferase PRMT1 inhibitors
Summerschool Drug Design, Yeditepe University
Istanbul, 11.-14.09. 2008
R. Heinke, A. Spannhoff, M. Jung, W. Sippl
Virtual screening and bioogical characterisation of novel histone
methyltransferase PRMT1 inhibitors
3. Mildred Scheel Cancer Conference,
Königswinter 18.- 20. 06. 2008
R. Heinke, R., R. Meier, A. Spannhoff, I. Bauer, R. Gust, G. Brosch, M. Jung and W. Sippl
Virtual Screening of Novel Histone Arginine Methyltransferase PRMT1 Inhibitors
Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft
Erlangen, 10.- 13.10.2007
R. Heinke, R., R. Meier, A. Spannhoff, I. Bauer, R. Gust, G. Brosch, M. Jung and W. Sippl
Virtual and Biological Screening of Novel Histone Arginine Methyltransferase PRMT1 Inhibitors
21. Molecular Modeling Workshop
Erlangen, 15- 17.05.2007
W. Sippl, R. Heinke, R., R. Meier, A. Spannhoff, I. Bauer, R. Gust, G. Brosch, M. Jung
Virtual and Biological Screening of Novel Histone Arginine Methyltransferase PRMT1 Inhibitors
Annual Meeting "Frontiers in Medicinal Chemistry" of the GDCh division of Medicinal Chemistry and the DPhG Division of Pharmaceutical/Medicinal Chemistry
Berlin, 22.- 24.03.2007