Jelena Melesina
Dr. Jelena Melesina
Tel.
e-mail: jelenamelesina(at)gmail.com
Entwicklung neuer isoform-spezifischer Sirtuin Inhibitoren
Sirtuine sind NAD+-abhängige Protein-Deacylasen, die Acetyl- und Fettsäurereste von Lysinen in Histonen und anderen Proteinen abspalten. Sie gelten als ein Bindeglied zwischen Metabolismus und Epigenetik. Das humane Genom kodiert für sieben Isotypen und insbesondere Sirt2 wurde mit verschiedenen Erkrankungen, wie Krebs, Entzündung oder Neurodegeneration in Verbindung gebracht, was es ein vielversprechendes Target für die Wirkstoffentwicklung macht. Wir haben zuvor die Klasse der SirReals (Sirtuin rearranging ligands) als neue Inhibitoren für Sirt2 mit hoher Aktivität und Selektivität zugänglich gemacht. Die erfolgreiche Kristallstrukturanalyse von Sirt2 im Komplex mit SirReals erlaubte die Analyse des Hemmmechanismus und bildete die Grundlage für eine strukturbasierte Optimierung von Inhibitoren und die Entwicklung einer Affinitätssonde für Sirt2. In diesem Projekt werden wir die bestehende Plattform aus Inhibitoren, Testsystemen, Strukturbiologie und Molecular Modelling für die weitere Entwicklung von Sirt2-Sonden nutzen. So soll die Wasserlöslichkeit weiter verbessert werden und mit der Anbringung bestimmter Funktionalitäten sollen verbesserte Fluoreszenz- und Affinititätssonden (Halotag) zugänglich gemacht werden. Zudem soll durch Verknüpfung mit dem Cereblon-Liganden Thalidomid oder hoch hydrophoben Strukturelementen ein chemisch induzierter gerichteter Abbau von Sirt2 ermöglicht werden. Diese Substanzen werden wertvolle Werkzeuge für Wirkstofffindung und Zellbiologie darstellen und helfen, das therapeutische Potential von Sirt2-Hemmstoffen weiter auszuloten. Schließlich werden wir durch gerichtete Modifikation und Dockingstudien ausgehend von den SirReals und anderen Leitstrukturen selektive und potente Inhibitoren von bestimmten Sirtuin-Isotypen zugänglich machen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den Isoformen Sirt1 und 7, wo ein großer Bedarf an neuen Inhibitoren besteht. Hier sollen virtuelles Screening und strukturbasierte Optimierung neue Chemotypen bzw. potentere Hemmstoffe liefern. Diese werden wertvolle Werkzeuge für die Untersuchung der Biologie und des therapeutischen Potentials der Sirtuine sein.
Gefördert durch die DFG
Publikationen
2021
J. Melesina, C. V. Simoben, E. F. Bulbul, L. Praetorius, D. Robaa, W. Sippl. Strategies to Design Selective HDAC Inhibitors. ChemMedChem. 2021 Jan 11. doi:10.1002/cmdc.202000934. Online ahead of print
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2019
D. Kalinin, O. Agoglitta, H. Van de Vyver, J. Melesina, S.Wagner, B. Riemann, M. Schäfers, W. Sippl, B. Löffler, and R. Holl. Proline-based Hydroxamates Targeting the Zinc-Dependent Deacetylase LpxC: Synthesis, Antibacterial Properties, and Docking Studies. Bioorg Med Chem. 27, 997-2018, 2019.
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2018
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T. Bayer, A. Chakrabarti, J. Lancelot, T. B. Shaik, K. Hausmann, J. Melesina, K. Schmidtkunz, M. Marek, F. Erdmann, M. Schmidt, D. Robaa, C. Romier, R. J. Pierce, M. Jung and W. Sippl. Synthesis, crystallization studies and in vitro characterization of novel cinnamic acid derivatives as SmHDAC8 inhibitors for the treatment of Schistosomiasis. Chem Med Chem, 2018 May 27. doi:10.1002/cmdc.201800238
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2016
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2015
W. Lei, M. Kofler, G. Brosch, J. Melesina, W. Sippl, E. D Martinez, J. Easmon. 2-Benzazolyl-4-piperazin-1-ylsulfonylbenzenecarbohydroxamic acids as novel selective histone deacetylase-6 inhibitors with antiproliferative activity. PlosOne, 2015 Dec 23;10(12):e0134556. doi:10.1371/journal.pone.0134556.
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2014
S. Kannan, J. Melesina, A.-T. Hauser, A. Chakrabarti, T. Heimburg,
K. Schmidtkunz, A. Walter, M. Marek, R. J. Pierce, C. Romier, M. Jung and W. Sippl
Discovery of Inhibitors of Schistosoma Mansoni HDAC8 by Combining Homology Modeling, Virtual Screening and In Vitro Validation
J Chem Inf Model. 54, 2433-50, 2014. DOI:10.1021/ci5004653
D. A Stolfa, M. Marek, J. Lancelot, A.-T. Hauser, A. Walter, E. Leproult, J. Melesina, T. Rumpf, J. M. Wurtz, J. Cavarelli, W. Sippl, R. J Pierce, C. Romier, M. Jung
Molecular basis for the anti-parasitic activity of a mercaptoacetamide derivative that inhibits histone deacetylase 8 (HDAC8) from the human pathogen Schistosoma mansoni
J. Mol. Biol. 426, 3442-53, 2014. DOI:10.1016/j.jmb.2014.03.007
M. Szermerski, J. Melesina, K. Wichapong, M. Löppenberg, J. Jose, W. Sippl, R. Holl.
Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Docking Studies of Benzyloxyacetohydroxamic Acids as LpxC Inhibitors
Bioorg Med Chem Lett 22, 1016-28, 2014. DOI:10.1016/j.bmc.2013.12.057
Poster
2016
T. Bayer , J. Melesina, A. Chakrabarti, F. Erdmann, M. Marek, C. Romier, M. Schmidt, M. Jung, W. SipplHydroxamic Acids as Small Molecule Inhibitors for Parasitic Targets – Synthesis and Biological EvaluationDrug Innovation in Academia08.12 2016, Heidelberg
T. Heimburg, A. Chakrabarti, J. Melesina, K. Schmidtkunz, M. Marek, J. Lancelot, F. Erdmann, M. Schmidt, C. Romier, R. Pierce, M. Jung, W. Sippl. Development of 3-amido-benzhydroxamates as modulators of epigenetic targets for the treatment of schistosomiasis.Drug Innovation in Academia08.12. 2016, Heidelberg
T. Bayer, A. Chakrabarti , F. Erdmann, J. Melesina, M. Marek, C. Romier, M. Schmidt, M. Jung, W. SipplSynthesis and in vitro characterization of hydroxamic acids as small molecule inhibitors for epigenetic parasitic targetsDPhG Annual Meeting 2016 04.10.- 07.10.2016, München
T. Heimburg, A. Chakrabarti, J. Melesina, K. Schmidtkunz, M. Marek, J. Lancelot, F. Erdmann, M. Schmidt, C. Romier, R. Pierce, M. Jung, W. Sippl. Development of 3-amido-benzhydroxamates as modulators of epigenetic targets for the treatment of schistosomiasis.DPhG Annual Meeting 2016 04.10.- 07.10.2016, München
T. Bayer, A. Chakrabarti , F. Erdmann, J. Melesina, M. Marek, C. Romier, M. Schmidt, M. Jung, W. SipplSynthesis and in vitro characterization of hydroxamic acids as small molecule inhibitors for protozoal targets 3rd Freiburg Epigenetic Spring Meeting: Chemical Biology of Epigenetics10. - 13.04.2016, Freiburg, Germany
T. Heimburg, A. Chakrabarti, J. Melesina, K. Schmidtkunz, M. Marek, C. Romier, M. Schmidt, M. Jung, W. Sippl. Development of 3-amido-benzhydroxamic acids as modulators of epigenetic targets for the treatment of schistosomiasis. 3rd Epigenetic Spring Meeting: Chemical Biology of 3rd Freiburg Epigenetic Spring Meeting: Chemical Biology of Epigenetics10. - 13.04.2016, Freiburg, Germany
2015
T. Heimburg, A. Chakrabarti, J. Melesina, K. Schmidtkunz, M. Marek, J. Lancelot, C. Romier, R. Pierce, M. Schmidt, M. Jung, W. Sippl. Development of 3-amido-benzhydroxamic acids as small molecule inhibitors of smHDAC8 for the treatment of schistosomiasis. DPhG Annual Meeting 2015 23.09.-25.09.2015, Düsseldorf
T. Bayer, A. Chakrabarti , F. Erdmann, J. Melesina, M. Marek, C. Romier, M. Schmidt, M. Jung, W. Sippl. Synthesis and in vitro characterization of hydroxamic acids as small molecule inhibitors for protozoal targets. DPhG Annual Meeting 2015 23.09.-25.09.2013, Düsseldorf
J. Melesina, T. Heimburg, K. Wichapong, M. Schmidt, A. Chakrabarti, A. T. Hauser, C. Romier, R. J. Pierce, M. Jung, W. Sippl. Computer-aided design of small molecules targeting parasitic histone deacetylases. Central German Meeting on Bioinformatics26.-27.08.2015, Halle, Germany
J. Melesina, T. Heimburg, K. Wichapong, M. Schmidt, A. Chakrabarti, A. T. Hauser, C. Romier, R. J. Pierce, M. Jung, W. Sippl. Molecular modeling in development of inhibitors for flatworm histone deacetylases. Frontiers in Medicinal Chemistry15-18.03.2015, Marburg, Germany
2014
J. Melesina, T. Heimburg, K. Wichapong, M. Schmidt, A. Hauser, C. Romier, R. Pierce, M. Jung, W. Sippl
Homology modeling and structure-based design of inhibitors for histone deacetylases from parasites
DPhG-Doktorandentagung 2014
10.-12.03.2014, Bayer HealthCare, Wuppertal
2013
T. Heimburg; J. Melesina; A. Walter, A.-T. Hauser, K. Schmidtkunz, M. Marek, C. Romier, R. Pierce, M. Schmidt, M. Jung, W. Sippl
Development of benzhydroxamic acids as small molecule inhibitors against smHDAC8 for the treatment of schistosomiasis
DPhG Annual Meeting 2013
09.10.-11.10.2013, Freiburg
J. Melesina, T. Heimburg, K. Wichapong, M. Schmidt, A. Hauser, C. Romier, R. Pierce, M. Jung, W. Sippl
Homology modeling of human parasites histone deacetylases
7th Summer School on Drug Design
15.-20.09.2013, Vienna, Austria
J. Melesina
Comparative analysis of histone deacetylase structures of human parasites
33rd European School of Medicinal Chemistry
07.-12.07.2013, Urbino