M. Sc. Patrik Zeyen
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Entwicklung neuartiger Histondesacetylase 8/10 Inhibtoren für die Tumortherapie
Histon-Desacetylasen (HDACs) sind wichtige Regulatoren epigenetischer Vorgänge und modulieren über Desacetylierung auch die Aktivität von Nicht-Histon-Substraten. Während für die Enzymsubtypen HDAC1-3 und 6 viele potente und selektive Inhibitoren verfügbar sind, ist für andere Subtypen sehr viel weniger über solche Hemmstoffe und die Konsequenzen einer Hemmung auf zellulärer Ebene bekannt. In Vorarbeiten haben wir HDAC8 und 10 als vielversprechende Targets für die Krebstherapie und dazugehörige Inhibitoren als hochinteressante Kandidaten für eine Weiterentwicklung identifiziert. Verfügbare Kristallstrukturen von HDAC8 und Homologen mit Hemmstoffen sowie Homologiemodelle von HDAC10 werden für eine struktur- und computerbasierte Wirkstoffoptimierung der Leitstrukturen dienen. Wir werden die Rolle von HDAC8 und 10 in Proliferation und Überleben von Krebszellen weiter untersuchen und verfügbare Hemmstoffe im Feedback mit biologischen Testergebnissen hinsichtlich Wirksamkeit und Selektivität optimieren. Dies gilt sowohl in-vitro als auch auf Zellkulturebene. Optimierte Hemmstoffe werden in Tiermodellen auf ihre Eignung zur Weiterentwicklung als Wirkstoffe untersucht werden. Die verschiedenen Expertisen der drei Gruppen von computerbasierten Methoden über die Synthese und Screening hin zu biologischer Testung wird sich in idealer Weise synergistisch zur Erreichung der gesteckten Ziele ergänzen.
Publikationen/Poster
2021
HR. Vaca, AM. Celentano, A. Toscanini, T. Heimburg, E. Ghazy, P. Zeyen, A. Hauser, G. Oliveira, MC. Elissondo, M. Jung, W. Sippl, F. Camicia, MC. Rosenzvit. The potential for histone deacetylase (HDAC) inhibitors as cestocidal drugs. PLOS Neglected Tropical Diseases 15(3), e0009226, 2021. doi:10.1371/journal.pntd.0009226
2020
E. Ghazy, P. Zeyen, D. Herp, K. Schmidtkunz, M. Hügle, F. Erdmann, D. Robaa, M. Schmidt, C. Romier, S. Günther, M. Jung, W. Sippl. Design, synthesis, and biological evaluation of novel hydroxamates as dual targeting inhibitors of histone deacetylase 6/8 and bromodomain BRPF1. Eur. J. Med. Chem. 200, 112338, 2020. doi:10.1016/j.ejmech.2020.112338
2017
T. Heimburg, F. R. Kolbinger, P. Zeyen, E. Ghazy, D. Herp, K. Schmidtkunz, J. Melesina, T. B. Shaik, F. Erdmann, M. Schmidt, C. Romier, D. Robaa, O. Witt, I. Oehme, M. Jung, and W. Sippl. Structure-based design and biological characterization of selective HDAC8 inhibitors with anti-neuroblastoma activity. J. Med. Chem 60, 10188-10204, 2017. DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01447