Christoph Lehmann
Foto: Christoph Lehmann Mai 2020;
Quelle: privat
8-Nitrobenzothiazinone (BTZs) stellen eine äußerst potente antimykobakterielle Stoffklasse dar. Das molekulare Target ist das im periplasmatischen Raum lokalisierte Enzym DprE1.
DprE1 ist an der für Mycobacterium tuberculosis essenziellen Synthese von Arabinanen beteiligt. Zusammen mit DprE2 katalysiert DprE1 die Epimerisierung von Decaprenyl-P-ribofuranose (DPR) zu Decaprenyl-P-D-arabinofuranose (DPA). DPA ist der einzige Vorläufer für Lipoarabinomannan und Arabinogalactan, welche auch mengenmäßig bedeutende Bestandteile der mykobakteriellen Zellwand sind.
Zwei Vertreter der BTZs (BTZ043 und PBTZ169) sind bereits in klinischer Entwicklung. Nichtsdestotrotz ist die Erforschung und Synthese von neuen BTZ-Derivaten nicht zum Erliegen gekommen. Dabei rückte die Verbesserung von für Arzneistoffe wichtiger Parameter in den Fokus der Weiterentwicklung der BTZs. So stehen heute zum Beispiel die Erhöhung der Wasserlöslichkeit oder die Verbesserung von pharmakokinetischen Kenngrößen, unter Beibehaltung niedriger minimaler Hemmkonzentrationen, im Zentrum der Bemühungen.
Hier setzt meine Forschungsarbeit an. Unter Berücksichtigung der im letzten Jahrzehnt publizierten BTZ-Derivate und damit abgeleiteten Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden neue Verbindungen synthetisiert und hinsichtlich ihrer Aktivität gegen verschiedene
Mykobakterien (v.a. M.tb und M.aurum) evaluiert. Neben neuen BTZs resultieren aus meiner synthetischen Arbeit Verbindungen, die deutlich von den „klassischen“ BTZs abweichen. Die von mir durchgeführten Derivatisierungen führten dabei zu BTZs mit abweichenden Substitutionsmustern am Aromat. Außerdem diente der Thiazinonring als Ausgangspunkt für weitere Abwandlungen. Durch Öffnung und Derivatisierungen im Heterozyklus wurden neuartige Substanzen erhalten, die weiterhin Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis zeigen. Die Testungen gegen Mycobacterium tuberculosis erfolgen bei verschiedenen internationalen Kooperationspartnern.
Vorträge:
3rd TRI-SUSTAIN Graduate School 2018 (Gaborone, Botswana):
Methylated Benzothiazinones - Synthesis and biological evaluation
Poster:
Pharma Research Day 2019 (Martin-Luther-Universität, Halle): Open-ring analogues of antimycobacterial benzothiazinones (C. Lehmann, A. Richter, H. Asfaw, P. Imming)
Tuberculosis Drug Discovery and Development, Gordon Research Conference 2019 (Castelldefels, Italien): Nitroaromatic molecules as potential DprE1 inhibitors with antimycobacterial activity (A. Richter, C. Lehmann, H. Asfaw, Y. Av-Gay, P. Imming)
Tuberculosis Drug Discovery and Development, Gordon Research Conference 2017 (Lucca, Italien): Tri- and hexameric cyclo(depsi)peptides: Comparison of synthesis, properties and antimycobacterial activity (C. Lehmann, H. Asfaw, M. Klemm, A. Beuchel, K. Laqua, F. Cunningham, M. S. Martinez-Martinez, J. C. Cuevas-Zurita, L. Ballell-Pages, P. Imming)