Entwicklung neuartiger Modulatoren der Multidrug-Resistance (MDR) in Krebszellen
Prof. Dr. Andreas Hilgeroth, Peter Werner
Die Multidrug-Resistance (MDR) ist eines der größten Probleme in der Chemotherapie von Krebs.
Viele Krebsarten entwickeln im Laufe der Behandlung eine Resistenz gegenüber bestimmten Chemotherapeutika, was die Effektivität der Therapie erheblich einschränkt und zu einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten führt.
MDR entsteht meist durch die Überexpression von Efflux-Pumpen, wie beispielsweise dem P-glykoprotein (P-gp), die in der Lage sind, eine Vielzahl von Chemotherapeutika aus der Zelle heraus zu transportieren und somit deren Wirksamkeit zu mindern.
Unsere AG konzentriert sich auf die Entwicklung neuer Modulatoren vom Diazatetraasteran-Typ, die die MDR-Mechanismen in den Krebszellen überwinden und die Wirkung von Chemotherapeutika verstärken sollen.
Die hergestellten Substrate werden insbesondere auf folgende Schwerpunkte überprüft:
- Untersuchungen zu Struktur/Wirkungsbeziehungen
- Molekulare Charakterisierung der MDR-modulatorischen Wirkung
- Spezifität der Transporterhemmung in-vitro an exprimierenden Zellen (MDR1, MRP)
- Kompetitionsstudien in-vitro und in-situ am perfundierten Rattendarm mit spezifischen Transportersubstraten
Literatur: A. Hilgeroth, J. Molnár, E. de Clercq, Angew. Chem. Int. Ed. 41, 3623-3625 (2002);
M. Richter et al., Pharm. Res. 21, 1862-1866 (2004);
C. Coburger et al., J. Med. Chem. 51, 5871-5874 (2008);
D. Kreutzer et. al., Int. J. Mol. Sci. 22, 5098 (2021).
Projekt-Bewilligungen
Bewilligung des EU-Projektes:
Bioanalytical Evaluation Studies of Novel Multidrug Resistance (MDR) Modulators to Reverse the MDR Phenomenon (1184256)
Bewilligung des DFG-Projektes:
Struktur/Wirkevaluierung von neuen "Multidrug-Resistance" (MDR)-Modulatoren in vitro und in vivo (HI 687/5-3) als Gemeinschaftsprojekt mit der AG Klinische Pharmazie am Institut für Pharmazie der FU Berlin (Prof. Dr. Charlotte Kloft) und dem Institut für Pathologie des Klinikums Charité Berlin (Prof. Dr. Hermann Lage)
Bewilligung des DFG-Projektes:
Mit neuartigen Wirkstoffen zu neuen Ansätzen bei der rezeptorvermittelten Tumorresistenz (HI 687/10-1) als Gemeinschaftsprojekt der AG Medizinische Chemie am Institut für Pharmazie der MLU (Prof. Dr. Wolfgang Sippl) und der Abteilung Klinische Pharmazie am Institut für Pharmazie der Universität Greifswald (Prof. Dr. Christoph Ritter)