Entwicklung selektiver Proteinkinase-Inhibitoren
Jonathan Gries, Erik Schmidt, Dominik Engelskircher
Proteinkinasen sind Enzyme, die physiologisch eine zentrale Rolle bei der Signaltransduktion im menschlichen Körper einnehmen.
Über Phosphorylierungsreaktionen aktivieren oder inaktivieren sie andere Proteine und steuern dadurch eine Vielzahl zellulärer Prozesse.
So sind Proteinkinasen beispielsweise an Zellwachstum, Zellteilung oder Apoptose beteiligt.
Eine Mutation oder Überexpression von Proteinkinasen wird unter anderem mit der Pathogenese von Tumorerkrankungen in Verbindung gebracht.
Die über die letzten Jahrzehnte gewonnenen Erkenntnisse der zugrundeliegenden molekularen Prozesse ermöglichen heute ein zielgerichtetes Targeting durch Arzneistoffe.
Proteinkinaseinhibitoren hemmen die an der Tumorgenese beteiligten Kinasen selektiv und können somit das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen eindämmen.
Neben ihrer Anwendung in der Krebsbehandlung werden Proteinkinaseinhibitoren auch bei anderen Krankheiten wie Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, oder Alzheimer erforscht.
Unsere Arbeitsgruppe hat sich spezialisiert auf folgende Zielstrukturen:
Zielgerichete Tumortherapeutika:
- Cyclin-abhängige Kinase 1 (CDK1)
- dualspezifische Proteinkinase CLK 4
- humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)
Alzheimertherapeutika:
- Cyclin-abhängige Kinase 1 (CDK1)
- Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK-3ß)
- Tyrosinkinase Fyn
Literatur: K. Brachwitz et al., J. Med. Chem. 46, 876-879 (2003);
B. Voigt et al., ChemMedChem 3, 120-126 (2008);
A. Opitz et al., Future Med. Chem. 3, 120-126 (2022).
Projekt-Bewilligungen
Bewilligung des DFG-Projektes:
Selektive Proteinkinase-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen Neurodegeneration (HI 687/8-1) als Gemeinschaftsprojekt mit der AG Medizinische Chemie am Institut für Pharmazie der MLU (Prof. Dr. Wolfgang Sippl) und dem Paul-Flechsig Institut für Hirnforschung der Universität Leipzig (PD Dr. Max Holzer)
Bewilligung des BMBF-Projektes:
Targetvalidierung: Brk als Zielstruktur für duales Targeting des fortgeschrittenen und metastasierenden Brustkrebs – bright2fight – Teilvorhaben: Qualifizierung selektiver Brk-Hemmstoffe als Verbundprojekt mit der Abteilung Klinische Pharmazie des Instituts für Pharmazie der Universität Greifswald (Prof. Dr. Christoph Ritter) und dem Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Rostock (Prof. Dr. Burkhard Hinz)