Rizwana Ayub
Rizwana Ayub
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Entwicklung neuer HDAC Inhibitoren und PROTACs
Histon-Desacetylasen (HDAC) sind Enzyme, die an der Regulation epigenetischer Vorgänge mittels der Histone und an der Regulation von Nicht-Histon-Proteinsubstraten beteiligt sind. Während für die Isoformen HDACs 1-3 und 6 potente und selektive Inhibitoren bekannt sind, ist für andere Subtypen durch das Fehlen selektiver Inhibitoren viel weniger über die Folgen der Inhibierung bekannt. In früheren Arbeiten haben wir die Isoformen HDACs 8 und 10 als vielversprechende Targets für die Entwicklung von Anti-Tumor Hemmstoffen analysiert und entsprechende Inhibitoren als erste Kandidaten für die weitere Optimierung identifiziert. Kristallstrukturen von HDAC8 und HDAC10 sowie Homologiemodelle von HDAC11 werden nun für die struktur- und computergestützte Optimierung neuartiger Nicht-Hydroxamat-HDAC Inhibitoren verwendet. Die Verbindungen werden sowohl in vitro als auch in Zellkultur auf Wirksamkeit und Selektivität getestet und dann optimiert. Die besten Inhibitoren werden anschliessend für in vivo Studien herangezogen, um das Potenzial noch nicht erforschter HDAC-Isoformen für die zukünftige Arzneimittelentwicklung aufzuklären. Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Entwicklung von Protein-abbauenden Wirkstoffen, den sogenannten PROTACs, für die untersuchten HDACs. PROTACs sollen gezielt HDACs in den untersuchten Krebsszellen abbauen um dort die biologische Rolle beser zu verstehen lernen.