Sebastian Hilscher
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Assaymethoden für Histondeacetylasen
HDAC10
Das Neuroblastom ist einer der häufigsten Tumore im Kindesalter und ist eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle bei Kindern. Für die Histondeacatylase-Isoform HDAC10 konnte eine Korrelation der Expressionslevel mit der Neuroblastom-Diagnose gefunden werden. HDAC10 spielt eine Rolle bei der Zellproliferation und Zell-migration sowie bei der Angiogenese und der Apoptose. Da HDAC10 auch in andern Krebsarten, wie Lungen- oder Darmkrebs, überexprimiert vorliegt, sind selektive und potente Inhibitoren für die HDAC10 von großem Interesse.
Aktuell können Inhibitoren der HDAC10 Aktivität nur mit Substraten analysiert werden, die KM-Werte im mittlerem millimolaren Bereich haben. Durch diese Assay-Limitierung ist die Charakterisierung von hochaffinen Inhibitoren schwierig bis unmöglich. Daher wird neben neuen HDAC10 Inhibitoren auch die Entwicklung neuer HDAC10-Substrate für einen kontinuierlichen Aktivitäts-Assay vorangetrieben. Wir versprechen uns dadurch einen weiteren Schritt in der Inhibitorentwicklung, um so die biologischen Funktionen von HDAC10 besser zu untersuchen zu können.
HDAC11
HDAC11 ist die kleinste und zuletzt entdeckte Isoform der HDAC-Familie. Es wurden Einflüsse der HDAC11-Aktivität auf die Zellmigration, das Zellwachstum und die Apoptose gezeigt. Des Weiteren konnte auch ein Zusammenhang von erhöhter HDAC11 Aktivität mit der Entwicklung von Fettleibigkeit und deren Folgeerkrankungen gezeigt werden. HDAC11 ist die einzige HDAC-Isoform, die katalytisch fast inaktiv gegen Acetylreste ist, aber sehr effizient Fettsäureresten von den Lysin-Seitenketten entfernen kann. Dieses einzigartige Aktivitätsprofil und der Fakt, dass HDAC11 bei verschiedenen Krebsarten (z.B. Brust- und Darmkrebs sowie hepatozelluläres Karzinom) zu den Top 1 – 4 % der Gene gehört, die überexprimiert werden, machen HDAC11 zu einem Interessanten Ziel für die Inhibitor-Forschung.
Die für HDAC11 aktuell publizierten Inhibitoren sind zumeist pan-HDAC Inhibitoren, also nicht selektiv. Die selektiven Inhibitoren SIS17 und FT895 sind entweder kaum zellpermeabel und/oder nutzen eine Hydroxamsäure Funktion, um das Zn2+-Ion zu komplexieren. Diese Funktionalität ist pharmakologisch gesehen suboptimal, wegen zu erwartender Aktivität gegenüber anderen Zinkionen-abhängigen Enzymen und ihrer metabolischen Instabilität. Daher ist die Entwicklung potenter und selektiver HDAC11 Inhibitoren mit alternativen Zink-bindenden Gruppen ein spannendes und aktuelles Forschungsfeld.