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Thomas Wetzlar

Struktur-Wirkungs-Beziehungen antimykobakterieller Cyclopeptide

Die im Jahre 2014 aus einer Streptomyces-Art isolierten cyclischen Hexapeptide Wollamid A und B sind gegen Mycobacterium tuberculosis wirksam. Die Grundstruktur ist ein achtzehngliedriger Makrocyclus, aufgebaut aus sechs Aminosäuren. Die nicht-proteinogene Aminosäure Ornithin und ein Leucin liegen in der D-Konfiguration vor. In ihrer Aktivität und den pharmakokinetischen Eigenschaften sind beide weitestgehend vergleichbar. Der strukturelle Unterschied besteht im Austausch von Valin in Wollamid B zu allo-Isoleucin in Wollamid A.

Im Zuge dieses Projektes werden mittels Festphasen-Peptidsynthese Derivate der Wollamide dargestellt. Diese unterscheiden sich in der Konfiguration der Aminosäuren, der Aminosäuresequenz, in der Ringgröße des Makrocyclus und in dessen Verknüpfung, beispielsweise durch den Einsatz von Peptidbindungsmimetika.

Für die entstandenen Verbindungen werden dank einer Kooperation mit GlaxoSmithKline, Spanien die antimykobakterielle Aktivität und viele pharmakologische Parameter ermittelt.

Ziel des Projektes ist es, die geringe metabolische Stabilität und Membranpermeabilität der Wollamide zu verbessern und dabei gleichzeitig die ausgezeichnete Aktivität, Plasmastabilität und Löslichkeit dieser Verbindungsklasse beizubehalten, um neue Antibiotika zur Behandlung der Tuberkulose zu finden.

Publikationen:

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters: An efficient   synthetic route for preparation of antimycobacterial wollamides and   evaluation of their in vitro and in vivo efficacy (H. Asfaw, T. Wetzlar, M. S. Martinez-Martinez, P. Imming)

Vorträge:

3rd TRI-SUSTAIN Graduate School (Gaborone, Botswana): Cyclohexapeptides with antimycobacterial activity

Poster:

Pharma Research Day (Martin-Luther-Universität, Halle): Antimycobacterial cyclopeptides: Activity and SAR of wollamide B and derivatives (T. Wetzlar, H. Asfaw, F. Cunningham, M. S. Martinez-Martinez, J. C. Cuevas-Zurita, L. Ballell-Pages, P. Imming)

Tuberculosis Drug Discovery and Development, Gordon Research Conference (Lucca, Italien): New antimycobacterial cyclopeptides: Activity and SAR of wollamides and lugdunins (T. Wetzlar, H. Asfaw, F. Cunningham, M. S. Martinez-Martinez, J. C. Cuevas-Zurita, L. Ballell-Pages, P. Imming)

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