Abteilung Medizinische Chemie
AG Sippl 2022
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Institut für Pharmazie
Institutsbereich Pharmazeutische Chemie und Klinische Pharmazie
Abteilung Medizinische Chemie
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Forschungsprojekt mit Universitätsmedizin Göttingen gewinnt Förderung von IBT Niedersachsen
Institute for Biomedical Translation (IBT), Niedersachsen, fördert ein Forschungsprojekt, das von der Universitätsmedizin in Göttingen und dem Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg bearbeitet wird, mit knapp einer Million Euro über zwei Jahre. Das Projekt zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe für die Therapie frauenspezifischer Krebserkrankungen überzeugte mit seiner Idee auf der vierten IBT-Portfoliokonferenz, die am 13. Mai 2025 in Hannover stattfand.
Bereits zum vierten Mal fand am 13. Mai 2025 in Hannover die Portfolio-Konferenz des Institute for Biomedical Translation (IBT) Lower Saxony statt – dem Förderprojekt des Landes Niedersachsen für den Transfer von Forschungsergebnissen gemeinsam mit der Wirtschaft in die klinische Praxis. Eine hochkarätig besetzte Jury wählte aus den Projektideen der insgesamt acht Finalisten drei Forschungsvorhaben für eine Startfinanzierung aus. Prof. Dr. Julia Gallwas und Priv.-Doz. Dr. Florian Wegwitz, beide Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), sowie Prof. Dr. Wolfgang Sippl, Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, überzeugten mit ihrem Projekt „HyCan“ zur Entwicklung gezielter Therapien für frauenspezifische Krebserkrankungen wie Gebärmutterschleimhaut-, Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs.
In den kommenden zwei Jahren werden in diesem Vorhaben Moleküle am Institut für Pharmazie der MLU entwickelt, die eine gezielte Degradation der Histon-Deacetylasen 3 und 8 (HDAC3/8) ermöglichen. Diese Enzyme spielen eine maßgebliche Rolle beim Wachstum von Tumoren und der Ausbreitung von Krebszellen. Ziel ist die Gründung eines Startups, das sich auf die Entwicklung von HDAC3/8-abbauenden Molekülen zur Behandlung frauenspezifischer Krebserkrankungen spezialisiert. Das Forschungsvorhaben wird mit 960.000 Euro gefördert.
Das HyCan-Projekt
Krebs stellt eine globale Gesundheitsherausforderung dar, mit jährlich 20 Millionen Neuerkrankungen und zehn Millionen Todesfällen weltweit. Frauentypische Krebsarten wie Gebärmutterschleimhaut-, Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs tragen erheblich zu diesen hohen Zahlen bei. Die Behandlung dieser Krebsarten, einschließlich Operationen, Chemotherapien, Immuntherapien und Strahlentherapien, kann die Lebensqualität der Patientinnen erheblich beeinträchtigen. In dem Projekt HyCan (“Hydrophobic Tag Degraders of HDAC3/8 for the treatment of Solid Cancers”; zu Deutsch: Hydrophobe Markierung zum Abbau von HDAC3/8 für die Behandlung von soliden Krebserkrankungen“) werden Histon-Deacetylasen zum Angriffspunkt für ein neuartiges Therapieverfahren in den Fokus genommen. Vorarbeiten zeigen, dass die beiden Enzyme HDAC3 und HDAC8 als besonders geeignete Ziele für neue Therapien darstellen, weil sie für das Überleben von Krebszellen wichtig sind und normale Zellen kaum schädigen, wenn sie blockiert werden. Das HyCan-Team setzt die innovative Hydrophobic Tagging-Technologie ein. Dabei werden HDAC3 und HDAC8 mit einem sogenannten „hydrophoben Tag“ markiert, der die Zelle dazu bringt, diese Enzyme gezielt abzubauen. So werden die Krebszellen gezielt geschwächt, während gesunde Zellen weitestgehend verschont bleiben. Zusätzlich erschwert diese Methode die Entwicklung von Resistenzen, das heißt, sie verhindert, dass die Therapie mit der Zeit ihre Wirksamkeit verliert. „Durch den gezielten Abbau von HDAC3/8 können wir spezifischere und weniger toxische Behandlungsmethoden mit großem medizinischen Nutzen entwickeln", sagt Prof. Dr. Wolfgang Sippl, Leiter der Medizinischen Chemie am Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg.
Ausblick
„Dank der Förderung durch das IBT können wir unser primäres Ziel verfolgen, ein HDAC3/8-abbauendes Molekül für den Einsatz in Patientinnen-Studien zu entwickeln, um die Verträglichkeit und Sicherheit dieser neuen Therapie zu überprüfen. Dabei konzentrieren wir uns zunächst auf Tumoren der Gebärmutterschleimhaut, des Gebärmutterhalses und der Eierstöcke“, sagt Prof. Gallwas. Nach Abschluss des Projekts wird eine Ausgründung angestrebt, um die neue Therapie in die klinische Anwendung zu überführen.
Weitere Informationen: www.ibt-ls.de
Neue Publikation zu FLT3-ITD PROTACs in Leukemia
Interne Tandemverdoppelungen in der FMS-ähnlichen Tyrosinkinase-3 (FLT3-ITD) sind häufige Mutationen bei akuter myeloischer Leukämie (AML). In einem von der DFG geförderten Projekt haben wir nun zwei unterschiedliche Arten von Degradern für FLT-ITD entwickelt und in Leukämiezellen biologisch charakterisiert. Nanomolare Dosen der Degrader, ein VHL-basiertes PROTAC (MA49) und ein Degrader mit einem hydrophoben Tag (MA50) induzieren die Apoptose menschlicher leukämischer Zelllinien und primärer AML-Blasten mit FLT3-ITD, nicht aber von primären hämatopoetischen Stammzellen und differenzierten Immunzellen, FLT3-Wildtyp-Zellen, Netzhautzellen und c-KIT-abhängigen Zellen. Die In-vivo-Aktivität von MA49 gegen FLT3-ITD-positive Leukämiezellen wurde in einem Zebrafisch-Modell nachgewiesen.
In mechanistischen Studien haben wir die Effekte der beiden Degrader auf verschiedene Downstram Signale untersucht. Der Degrader-induzierte Verlust von FLT3-ITD beinhaltet das pro-apoptotische BH3-only-Protein BIM und eine bisher nicht identifizierte Degrader-induzierte Verarmung von Proteinfaltungs-Chaperonen. Die Expressionsniveaus von HSP90 und HSP110 korrelieren mit dem reduzierten Überleben von AML-Patienten, und HSP90, HSP110 und BIM sind mit der Expression von FLT3 in primären AML-Zellen verbunden. HSP90 unterdrückt die Degrader-induzierte FLT3-ITD-Eliminierung und etabliert damit einen mechanistisch definierten Rückkopplungskreislauf. Die beiden Verbindungen stellen neuartige, potente Werkzeuge zur Untersuchung des chemischen Knockout von FLT3-ITD dar.
Entwicklung erster PROTACs für die Ataxia telangiectasia-and-RAD3-related kinase ATR
Die apikale Checkpoint-Kinase “Ataxia telangiectasia-and-RAD3-related” (ATR) wird durch blockierte DNA-Replikationsgabeln und Einzelstrang-DNA-Brüche aktiviert. Präklinische und klinische Studien haben die Wirksamkeit von ATP-kompetitiven ATR-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapeutika gezeigt. Proteolyse-induzierende Chimären (PROTACs) sind neuartige Moleküle, die ihre Zielproteine hemmen und deren Abbau über das Ubiquitin-Proteasom-System bewirken.
Wir haben nun den ersten PROTAC seiner Klasse für die ATR Kinae entwickelt und in verschiedenen Zellsystemen charakterisiert. Wir zeigen, dass der auf Cereblon abzielende PROTAC Abd110 ATR in Abhängigkeit von der E3-Ubiquitin-Ligase Cereblon und der proteasomalen Aktivität abbaut. Abd110 induziert synergistisch die Apoptose (programmierter Zelltod) von akuten myeloischen und lymphatischen Leukämiezellen, wenn es mit dem klinisch verwendeten Ribonukleotidreduktase-Inhibitor Hydroxyharnstoff kombiniert wird.
In zwei aktuellen Publikation beschreiben wir die ersten zellulär aktiven PROTACs für die Kinasae ATR und ihre Hemmumg auf Leukämiezellen
A. M. Alfayomy, R. Ashry, A. Kansy, A.C. Sarnow, F. Erdmann, M. Schmidt, O. H. Krämer, W. Sippl. Design, synthesis, and biological characterization of proteolysis targeting chimera (PROTACs) for the Ataxia telangiectasia and RAD3-related (ATR) kinase. Eur J Med Chem. 267:116167, 2024. doi:10.1016/j.ejmech.2024.116167 .
A. G. Kansy, R. Ashry, A. M. Mustafa, A. Alfayomy, M.P. Radsak, Y. Zeyn, M. Bros, W. Sippl and O. H. Krämer. Pharmacological degradation of ATR induces antiproliferative DNA replication stress in leukemic cells. Mol Oncol. 2024 Mar 22. doi:10.1002/1878-0261.13638.
Neues DFG Projekt "Molekulares Design, Synthese und Pharmakologie von gezielten Protein-abbauenden Verbindungen für die Checkpoint-Kinase ATR" (2023-2026)
Kooperation: Prof. Dr. Oliver Krämer, Institut für Toxikologie, Johannes-Gutenbeg Universität Mainz
Vorklinische Krebsstudie: Neuer Therapieansatz zur Behandlung von Neuroblastomen bei Kleinkindern
Neuroblastome sind Tumoren des Nervensystems, können sich an vielen Stellen im Körper bilden und sind die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Kleinkindern. Eine Forschungsgruppe der Universitätsmedizin Halle deckte nun erstmals die Abläufe in der Entwicklung von Neuroblastomen auf. Das Protein IGF2BP1 ist dabei wie ein Funken, der auf Zellebene ein ganzes Lauffeuer krebsfördernder Prozesse auslösen kann. In vorklinischen Versuchen nutzten sie ein Molekül, das IGF2BP1 blockieren und den Funken im Keim ersticken könnte. Die Ergebnisse zum neuen möglichen Therapieansatz sind in der Fachzeitschrift „Molecular Cancer“ veröffentlicht. In enger Kooperation mit dem Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg ist es dem Team nun gelungen, ein solches Molekül erfolgreich zu testen. „In ersten vorklinischen Versuchen zeigte unser Wirkstoffkandidat bisher keine unerwünschten Effekte und dient damit als Grundlage für die weitere Entwicklung. Perspektivisch ließen sich mit einer gezielten Therapie gegen Neuroblastome schwere Nebenwirkungen vermeiden, wie sie bei einer Chemotherapie auftreten“, so Hüttelmaier. Bis klinische Versuche denkbar wären, brauche es aber noch ein paar Jahre, um offene Fragen zu untersuchen. Unklar sei beispielsweise, wie es im Detail dazu kommt, dass IGF2BP1 überhaupt präsent ist oder wie der Wirkstoff am besten zum gewünschten Wirkungsort im Körper gebracht werden kann.
Link zur Pressemitteilung des UKH
Originalpublikation: Hagemann S, Misiak D, Bell JL, Fuchs T, Lederer MI, Bley N, Hämmerle M, Ghazy E, Sippl W, Schulte JH, Hüttelmaier S. IGF2BP1 induces neuroblastoma via a druggable feedforward loop with MYCN promoting 17q oncogene expression. Mol Cancer. 2023 May 29;22(1):88. doi:10.1186/s12943-023-01792-0 .
Neues DFG Projekt in Forschergruppe RU5433 RNA im Fokus
Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert mit sieben Millionen Euro eine neue Forschungsgruppe an der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU). Im Zentrum der Forschung stehen spezielle RNA-Moleküle und Proteine, die wahrscheinlich an der Bildung von Tumoren beteiligt sind. Ziel ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen und so neue Behandlungsansätze zu entwickeln.
Weitere Informationen hier
Neues bewilligtes DFG Projekt "Sirtuin2 Liganden als Hemmstoffe der Desacylierung langkettiger Acyllysine und chemische Sonden für induzierten Proteinabbau" 2023-2025
Sirtuine sind NAD-abhängige Lysin-Deacylasen, die die Abspaltung von Acetyl-, aber auch langkettige Acylgruppen von Lysinen in Histonen und anderen Substratproteinen katalysieren. Diese posttranslationale Modifikation reguliert wichtige zelluläre Prozesse wie Stoffwechsel, Zellproliferation oder Migration. Der Sirtuin-Isotyp Sirtuin2 (Sirt2) wurde als Target für die Wirkstoffenntwicklung in den Bereichen Onkologie, Entzündungen und Neurodegeneration identifiziert. Eine duale Hemmung von sowohl der Desacetylierung als auch der der Desacylierung wurde als hochwirksam für potenzielle Krebsmedikamente postuliert. In Vorarbeiten haben wir neue Leitstrukturen für potente und selektive Sirt2-Inhibitoren entwickelt, die dieses duale Hemmungsprofil aufweisen und die Migration von Prostatakrebszellen besser blockieren als bloße Acetylierungsinhibitoren. Darüber hinaus haben wir selektive Inhibitoren für die langkettige Desacylierung entdeckt, die bislang einzigartig sind. In diesem Projekt wollen wir die Potenz und die zelluläre Wirksamkeit von dualen Acetylierungs-/Deacylierungs- und selektiven Deacylierungsinhibitoren optimieren, um die Rolle der verschiedenen Hydrolase-Aktivitäten von Sirt2 weiter zu entschlüsseln und ihr therapeutisches Potenzial zu nutzen. Neben "klassischen" Inhibitoren beabsichtigen wir weiterhin, neue Proteolyse-Induzierende-Chimären (PROTACs) für Sirt2 als orthogonalen Ansatz zu entwickeln. Dabei handelt es sich um hybride Inhibitoren, die gleichzeitig Sirt2 und eine geeignete E3-Ligase angreifen. Dies führt zu einer Ubiquitinylierung von Sirt2 und einem anschließenden proteasomalen Abbau, was ebenfalls zu einem dualen Aktivitätsprofil führen wird. Neben validierten Ligasen wie Cereblon und VHL werden wir neue Liganden für die Ligase Parkin entwickeln, die wir als geeignet für den Sirt2-Abbau entdeckt haben, und damit das verfügbare Arsenal für Sirt2 PROTACs und PROTACs im Allgemeinen erweitern.
Kooperationspartner: Prof. Manfred Jung, Albert-Ludwigs-Universitaet Freiburg