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Abteilung Medizinische Chemie

AG Sippl 2022

Hugo-Junkers-Preis für Forschung und Innovation 2026 für das Projekt " Neue Krebstherapien durch zielgerichtete Inhibition RNA-bindender Proteine"

Am 11.06.2026 wurden in Magdeburg die Hugo-Junkers-Preise für Forschung und Innovation in Sachsen-Anhalt verliehen. Wir freuen uns, dass das Projekt "Neue Krebstherapien durch zielgerichtete Inhibition RNA-bindender Proteine" in Kooperation mit Nadine Bley und Stefan Hüttelmaier von der Universitätsmedizin Halle die Silbermedaille im Bereich Angewandte Forschung erhalten hat. Danke an das Land Sachsen-Anhalt, an alle Juroren und alle Mitarbeiter im Labor für die Unterstützung und tolle Zusammenarbeit.

Neue Veröffentlichung zur Entwicklung hochwirksamer FLT3/MAPK14-Dual-Degrader zur Behandlung von Leukämie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine hämatologische Malignität, die häufig durch Mutationen im FLT3-Gen verursacht wird, insbesondere durch interne Tandemduplikationen (FLT3-ITD), die zu einer abnormen Zellproliferation und einer Resistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren (FLT3i) beitragen. Die Einschränkungen aktueller Therapien mit Inhibitoren zeigen verschiedene Probleme, darunter Arzneimittelresistenz, Off-Target-Effekte und mangelnde Selektivität. Proteolyse-zielende Chimären (PROTACs) stellen einen vielversprechenden Ansatz dar, um den Abbau onkogener Proteine zu erreichen. In der aktuellen Arbeit haben wir FLT3-zielende PROTACs hergestellt und getestet, um die Abbaueffizienz und die pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern. Die Verbindungen MA190 und MA191, die starre Cyclohexyl-Piperidin/Piperazin-Linker enthalten, zeigen einen überlegenen Abbau von FLT3-ITD in MV4-11-AML-Zellen und erreichen eine Reduktion der FLT3-ITD-Spiegel um >95 %,. Neben einer verbesserten Kinaseselektivität, guter Löslichkeit und Plasmasstabilität weisen MA190 und MA191 auch eine ausgezeichnete metabolische Stabilität auf. In zellulären Assays induzieren MA190 und MA191 eine starke Apoptose in FLT3-ITD+-AML-Zellen, haben jedoch nur minimale Auswirkungen auf Zellen mit Wildtyp-FLT3. Proteomische Untersuchungen zeigen, dass MA191 neben FLT3 auch MAPK14 (p38α) abbaut, eine bei Leukämie hochregulierte Kinase. Die doppelte Hemmung von FLT3-ITD und MAPK14 verstärkt die proapoptotische Signalübertragung, ohne eine zytotoxische Wirkung auf normale menschliche HEK293-Zellen zu haben. Die Behandlung mit MA191 führt zu einer stärkeren Caspase-3-Aktivierung im Vergleich zu Einzelbehandlung mit FLT3 oder MAPK14 Inhibitor. Dieser synergistische Effekt könnte einen therapeutischen Vorteil darstellen, da MA191 gleichzeitig mehrere onkogene Treiber ausschaltet. Weitere Studien sollen das in vivo Potenzial von MA191 klären.

Abdelsalam M, Halilovic M, Ashry R, Nassar H, Erdmann F, Schmidt M, Krämer OH, Sippl W. Dual FLT3/MAPK14 Proteolysis-targeting Chimera (PROTAC) Induces Potent AML Cell Death. Pharmaceuticals (Basel). 2026;19(5):756. doi:10.3390/ph19050756   

Neue Publikation über die Entwicklung von CHK1 PROTACs in Angewandter Chemie

Neue Veröffentlichung in Angewandte Chemie über die Entwicklung und biologische Charakterisierung des ersten PROTAC seiner Klasse für Checkpoint-Kinase 1. Es war eine großartige Zusammenarbeit mit der Krämer-Gruppe (Institut für Toxikologie, Universität Mainz) an einem weiteren PROTAC, den wir gemeinsam entwickelt haben.

Wir konnten erstmals ein PROTAC-Molekül – MA203 – entwickeln, das das Zielprotein CHK1 an die zelluläre Abbau-Maschinerie bindet und dessen proteasomalen Abbau einleitet. Im Gegensatz zu klassischen Kinase-Inhibitoren, die lediglich enzymatische Aktivitäten blockieren, eliminiert MA203 das gesamte Protein. Dadurch werden auch nicht-katalytische Funktionen von CHK1 ausgeschaltet, was zu einer verstärkten Apoptose in Tumorzellen führt. In Zellversuchen zeigte MA203 eine Degradation von CHK1 in soliden Tumor- und Leukämiezellen. Der durch Chemotherapie ausgelöste DNA-Replikationsstress beschleunigt diesen Prozess zusätzlich und verstärkt die Tumorzellapoptose. Bemerkenswert ist, dass MA203 gesunde hämatopoetische Zellen, Stromazellen und Netzhautepithelzellen unbeeinträchtigt lässt. Im direkten Vergleich erwies sich MA203 den in der Entwicklung befindlichen klassischen CHK1-Kinase-Inhibitoren überlegen – insbesondere hinsichtlich der Induktion von DNA-Schäden, Apoptose und der Regulation von DNA-Reparaturprozessen. Die vollständige Eliminierung von CHK1, nicht nur seine Hemmung, löst einen Abbau zentraler DNA-Replikations- und Reparaturproteine aus. Die Studie liefert neue Einblicke in die nicht-katalytischen Funktionen von CHK1 und belegt das Potenzial von PROTACs für die gezielte Ausschaltung von wichtigen Faktoren der Tumorregulation. Aufbauend auf diesen Ergebnissen sind weiterführende pharmakologische Untersuchungen geplant, um das klinische Potenzial von CHK1-gerichteten PROTACs zu evaluieren.

Angewandte Chemie International Edition „Identification of a Proteolysis-Targeting Chimera that Addresses Activated Checkpoint Kinase-1 Reveals its Non-Catalytic Functions in Tumor Cells“.   

Zwei neue Publikationen aus dem Bereich Drug Design in Computers in Biology and Medicine erschienen

Open access:

Baselious F, Hilscher S, Handke L, Barinka C, Schutkowski M, Sippl W. In silico screening of a designed targeted chemical space identifies novel alkyl hydrazides as potent HDAC11 inhibitors. Comput Biol Med. 2025 Jul 4;196(Pt A):110695. doi:10.1016/j.compbiomed.2025.110695   

Sarnow AC, Nassar H, Alfayomy AM, Robaa D, Sippl W. HADDOCK-Guided Modeling and Molecular Simulations of Cereblon-Based Ternary Complexes: Development of novel PROTACs for Ataxia telangiectasia and RAD3-Related (ATR) kinase. Comput Biol Med. 2025 Jun 13;194:110570. doi:10.1016/j.compbiomed.2025.110570   

Forschungsprojekt mit Universitätsmedizin Göttingen gewinnt Förderung von IBT Niedersachsen

Institute for Biomedical Translation (IBT), Niedersachsen, fördert ein Forschungsprojekt, das von der Universitätsmedizin in Göttingen und dem Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg bearbeitet wird, mit knapp einer Million Euro über zwei Jahre. Das Projekt zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe für die Therapie frauenspezifischer Krebserkrankungen überzeugte mit seiner Idee auf der vierten IBT-Portfoliokonferenz, die am 13. Mai 2025 in Hannover stattfand.

In den kommenden zwei Jahren werden in diesem Vorhaben am Institut für Pharmazie der MLU in Kooperation mit Prof. Dr. Julia Gallwas und Priv.-Doz. Dr. Florian Wegwitz, beide Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) neue Verbindungen entwickelt, die eine gezielte Degradation der Histon-Deacetylasen 3 und 8 (HDAC3/8) ermöglichen. Diese Enzyme spielen eine maßgebliche Rolle beim Wachstum von Tumoren und der Ausbreitung von Krebszellen. Ziel ist die Gründung eines Startups, das sich auf die Entwicklung von HDAC3/8-abbauenden Molekülen zur Behandlung frauenspezifischer Krebserkrankungen spezialisiert. Das Forschungsvorhaben wird mit 960.000 Euro gefördert.

Das HyCan-Projekt

Krebs stellt eine globale Gesundheitsherausforderung dar, mit jährlich 20 Millionen Neuerkrankungen und zehn Millionen Todesfällen weltweit. Frauentypische Krebsarten wie Gebärmutterschleimhaut-, Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs tragen erheblich zu diesen hohen Zahlen bei. Die Behandlung dieser Krebsarten, einschließlich Operationen, Chemotherapien, Immuntherapien und Strahlentherapien, kann die Lebensqualität der Patientinnen erheblich beeinträchtigen. In dem Projekt HyCan (“Hydrophobic Tag Degraders of HDAC3/8 for the treatment of Solid Cancers”; zu Deutsch: Hydrophobe Markierung zum Abbau von HDAC3/8 für die Behandlung von soliden Krebserkrankungen“) werden Histon-Deacetylasen zum Angriffspunkt für ein neuartiges Therapieverfahren in den Fokus genommen. Vorarbeiten zeigen, dass die beiden Enzyme HDAC3 und HDAC8 als besonders geeignete Ziele für neue Therapien darstellen, weil sie für das Überleben von Krebszellen wichtig sind und normale Zellen kaum schädigen, wenn sie blockiert werden. Das HyCan-Team setzt die innovative Hydrophobic Tagging-Technologie ein. Dabei werden HDAC3 und HDAC8 mit einem sogenannten „hydrophoben Tag“ markiert, der die Zelle dazu bringt, diese Enzyme gezielt abzubauen. So werden die Krebszellen gezielt geschwächt, während gesunde Zellen weitestgehend verschont bleiben. Zusätzlich erschwert diese Methode die Entwicklung von Resistenzen, das heißt, sie verhindert, dass die Therapie mit der Zeit ihre Wirksamkeit verliert. „Durch den gezielten Abbau von HDAC3/8 können wir spezifischere und weniger toxische Behandlungsmethoden mit großem medizinischen Nutzen entwickeln", sagt Prof. Dr. Wolfgang Sippl, Leiter der Medizinischen Chemie am Institut für Pharmazie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg.

Weitere Informationen: www.ibt-ls.de   

Neue Publikation zu FLT3-ITD PROTACs in Leukemia

Interne Tandemverdoppelungen in der FMS-ähnlichen Tyrosinkinase-3 (FLT3-ITD) sind häufige Mutationen bei akuter myeloischer Leukämie (AML). In einem von der DFG geförderten Projekt haben wir nun  zwei unterschiedliche Arten von Degradern für FLT-ITD entwickelt und in Leukämiezellen biologisch charakterisiert. Nanomolare Dosen der Degrader, ein VHL-basiertes PROTAC  (MA49) und ein Degrader mit einem hydrophoben Tag (MA50) induzieren die Apoptose menschlicher leukämischer Zelllinien und primärer AML-Blasten mit FLT3-ITD, nicht aber von primären hämatopoetischen Stammzellen und differenzierten Immunzellen, FLT3-Wildtyp-Zellen, Netzhautzellen und c-KIT-abhängigen Zellen. Die In-vivo-Aktivität von MA49 gegen FLT3-ITD-positive Leukämiezellen wurde in einem Zebrafisch-Modell nachgewiesen.

In mechanistischen Studien haben wir die Effekte der beiden Degrader auf verschiedene Downstram Signale untersucht. Der Degrader-induzierte Verlust von FLT3-ITD beinhaltet das pro-apoptotische BH3-only-Protein BIM und eine bisher nicht identifizierte Degrader-induzierte Verarmung von Proteinfaltungs-Chaperonen. Die Expressionsniveaus von HSP90 und HSP110 korrelieren mit dem reduzierten Überleben von AML-Patienten, und HSP90, HSP110 und BIM sind mit der Expression von FLT3 in primären AML-Zellen verbunden. HSP90 unterdrückt die Degrader-induzierte FLT3-ITD-Eliminierung und etabliert damit einen mechanistisch definierten Rückkopplungskreislauf. Die beiden Verbindungen stellen neuartige, potente Werkzeuge zur Untersuchung des chemischen Knockout von FLT3-ITD dar.

Selective degradation of mutant FMS-like tyrosine kinase-3 requires BIM-dependent depletion of heat shock proteins.Halilovic M, Abdelsalam M, Zabkiewicz J, Lazenby M, Alvares C, Schmidt M, Brenner W, Najafi S, Oehme I, Hieber C, Zeyn Y, Bros M, Sippl W, Krämer OH. Leukemia. 2024 Sep 17. doi:10.1038/s41375-024-02405-5.   

Entwicklung erster PROTACs für die Ataxia telangiectasia-and-RAD3-related kinase ATR

Die apikale Checkpoint-Kinase “Ataxia telangiectasia-and-RAD3-related” (ATR) wird durch blockierte DNA-Replikationsgabeln und Einzelstrang-DNA-Brüche aktiviert. Präklinische und klinische Studien haben die Wirksamkeit von ATP-kompetitiven ATR-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapeutika gezeigt. Proteolyse-induzierende Chimären (PROTACs) sind neuartige Moleküle, die ihre Zielproteine hemmen und deren Abbau über das Ubiquitin-Proteasom-System bewirken.

Wir haben nun den ersten PROTAC seiner Klasse für die ATR Kinae entwickelt und in verschiedenen Zellsystemen charakterisiert. Wir zeigen, dass der auf Cereblon abzielende PROTAC Abd110 ATR in Abhängigkeit von der E3-Ubiquitin-Ligase Cereblon und der proteasomalen Aktivität abbaut. Abd110 induziert synergistisch die Apoptose (programmierter Zelltod) von akuten myeloischen und lymphatischen Leukämiezellen, wenn es mit dem klinisch verwendeten Ribonukleotidreduktase-Inhibitor Hydroxyharnstoff kombiniert wird.

In zwei  aktuellen Publikation beschreiben wir die ersten zellulär aktiven PROTACs für die Kinasae ATR und ihre Hemmumg auf Leukämiezellen

A. M. Alfayomy, R. Ashry, A. Kansy, A.C. Sarnow, F. Erdmann, M. Schmidt, O. H. Krämer, W. Sippl. Design, synthesis, and biological characterization of proteolysis targeting chimera (PROTACs) for the Ataxia telangiectasia and RAD3-related (ATR) kinase. Eur J Med Chem. 267:116167, 2024. doi:10.1016/j.ejmech.2024.116167   .

A. G. Kansy, R. Ashry,  A. M. Mustafa,  A. Alfayomy, M.P. Radsak,  Y. Zeyn, M. Bros, W. Sippl and O. H. Krämer. Pharmacological degradation of ATR induces antiproliferative DNA replication stress in leukemic cells. Mol Oncol. 2024 Mar 22. doi:10.1002/1878-0261.13638.   

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