Fereshteh Mahmoudi
M.Sc. Fereshteh Mahmoudi
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Entwicklung und biologische Charakterisierung neuer Inhibitoren der Histondesacetylase HDAC11
Die Histondeacetylase 11 (HDAC11) entfernt bevorzugt Fettsäurereste von Lysinseitenketten in einem Peptidoder Protein. Im laufenden Projekt wollen wir neuartige chemische Sonden zur Untersuchung der bisher wenig untersuchten HDAC11 entwickeln. Zu diesem Zweck soll eine Kombination aus strukturbasiertem Design, Synthese und der Verwendung eines kontinuierlichen Fluoreszenz-basierten Aktivitätstests angewandt werden. Durch Modifizierung von TNFa-Peptiden haben wir kürzlich ein Substrat [1] identifiziert, das ein fluoreszenzbasiertes direktes und kontinuierliches Auslesen der HDAC11-vermittelten Amidbindungsspaltung ermöglicht, das mit einem Hochdurchsatz-Screening-Formaten voll kompatibel ist. In Abwesenheit von NAD+ ist dieses Substrat spezifisch für HDAC11. Eine Neubewertung der inhibitorischen Daten mit unserem neuartigen Assay ergab eine begrenzte Wirksamkeit und Selektivität bekannter HDAC-Inhibitoren. Als bester Hit wurde Elevenostat, ein mutmaßlicher HDAC11-spezifischer Inhibitor gefunden.
1. Kutil Z, Mikešová J, Zessin M, Meleshin M, Nováková Z, Alquicer G, Kozikowski A, Sippl W, Bařinka C, Schutkowski M. Continuous Activity Assay for HDAC11 Enabling Reevaluation of HDAC Inhibitors. ACS Omega. 2019 Nov 15;4(22):19895-19904. doi: 10.1021/acsomega.9b02808.